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亞經(jīng)協(xié)『走進名企』系列活動之『走進因諾偉生物』
發(fā)布時間：2024-08-12? I? ?作者：因諾偉
? ? ? ? 近日，亞洲經(jīng)濟發(fā)展協(xié)會企業(yè)家健康委員會方明會長及隨行團隊受邀到訪因諾偉生物公司，共同舉辦亞經(jīng)協(xié)健康委『走進名企』系列活動之『走進因諾偉生物』，此次活動旨在讓方明會長一行詳細參觀并深入了解因諾偉公司的先進技術與優(yōu)質服務。
? ? ? ? 出席本次活動的有中國亞洲經(jīng)濟發(fā)展協(xié)會副會長、企業(yè)家健康委會長方明，中國亞洲經(jīng)濟發(fā)展協(xié)會副會長、企業(yè)家健康委執(zhí)行會長邵劍彪，企業(yè)家健康委副會長王子名，會員發(fā)展部部長佟雨霏和公益事業(yè)部部長趙夢遠及因諾偉生物公司總經(jīng)理黃雅靜、副總經(jīng)理兼財務總監(jiān)陳而新、副總經(jīng)理郭悅、投融資負責人艾琳凱等。
? ? ? ? 方明會長首先指出，根據(jù)博鰲亞洲論壇2024年年會發(fā)布的報告，預計到2024年，亞洲GDP規(guī)模占全球比重將達到49%，雄踞全球之首。企業(yè)家健康關乎企業(yè)生命力，企業(yè)家的健康不僅是企業(yè)的財富，更是社會的財富。為此，亞經(jīng)協(xié)與因諾偉生物等多家知名生物醫(yī)藥企業(yè)達成戰(zhàn)略共識：共筑中國亞洲企業(yè)家健康工程，推進健康中國建設。
? ? ? ? 邵劍彪執(zhí)行會長提出“企業(yè)家的健康狀況不僅關系到個人和家庭的幸福，更能直接影響到企業(yè)的穩(wěn)定發(fā)展與國家經(jīng)濟的繁榮，保護企業(yè)家的健康就是保護社會生產(chǎn)力?！蓖踝用睍L圍繞企業(yè)家健康管理的重要性、實施路徑進行了深入探討并期待通過強強連手，為企業(yè)家群體打造更加全面、專業(yè)的健康服務體系。
? ? ? ? 隨后，由因諾偉生物公司總經(jīng)理黃雅靜向參會人員全面介紹了因諾偉的業(yè)務和管理，全方位展示了因諾偉在造血干細胞移植及細胞免疫產(chǎn)品的研發(fā)及臨床轉化方面取得的成就。多年來因諾偉一直堅持攻克腫瘤和健康防病的經(jīng)營戰(zhàn)略，將品牌和專利放在首位，著力于塑造品牌形象，并造就了復能造血干細胞、增強型骨髓間充質干細胞、免疫細胞等系列產(chǎn)品及品牌，讓公司在市場激流中立于了不敗之地，使公司整體業(yè)務規(guī)模和盈利能力穩(wěn)步上升，同時，公司也積極尋求海內外企業(yè)優(yōu)質資源的并入，為公司發(fā)展的宏偉藍圖奠定夯實基礎。
? ? ? ? 交流活動過后，由郭悅副總經(jīng)理引導方明會長一行參觀了因諾偉生物的研發(fā)中心和生產(chǎn)基地，使會長一行對公司的研發(fā)實力、生產(chǎn)工藝以及質量管理體系進行了全面的了解。方明會長對因諾偉在生物醫(yī)藥領域所取得的成就表示了高度的贊賞，并表示亞經(jīng)協(xié)企業(yè)家健康委將積極支持因諾偉生物的發(fā)展，共同推動生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的進步。本次活動使亞經(jīng)協(xié)企業(yè)家健康委與因諾偉生物就合作構建企業(yè)家健康管理體系在諸多方面達成廣泛共識。
? ? ? ? 因諾偉（北京）生物醫(yī)療科技有限公司是一家專注于以造血干細胞移植及細胞免疫產(chǎn)品研發(fā)和臨床轉化為發(fā)展方向的高科技創(chuàng)新企業(yè)，秉承“一體兩翼”的經(jīng)營理念，以造血干細胞產(chǎn)品研發(fā)及應用技術開發(fā)為“主體”，以攻克腫瘤及健康防病為“兩翼”，研發(fā)了復能造血干細胞、（增強型骨髓間充質干細胞StrongBM-MSC）、HLA-A0201-WT1+CTL、通用型CAR平臺、微嵌合檢測體系、五聚體法抗腫瘤檢測等系列產(chǎn)品，開發(fā)了復能造血干細胞移植治療惡性血液病、實體腫瘤以及放化療后促進造血快速恢復的系列醫(yī)療技術。
? ? ? ? 公司擁有三套獨立的GMP標準實驗室，包括干細胞實驗室、免疫細胞實驗室和質控室，可提供生物醫(yī)藥研發(fā)所需的基礎研究設備，包括流式細胞研究平臺、百級細胞操作平臺、高容量液相及氣相液氮存儲系統(tǒng)、納米級活性分子提取及研究平臺，具備分子生物學、細胞遺傳學、細胞生物學相關檢測及研究技術。研發(fā)團隊均為一流生物醫(yī)藥及臨床專家，承擔多項國家及省部級科研課題，在惡性血液病及實體腫瘤的基礎研究和臨床應用方面碩果累累，在國際頂尖雜志《Blood》《JCO》《JAMAOncol》上發(fā)表了多篇文章。
? ? ? ? 此次“走進名企”活動不僅加深了亞經(jīng)協(xié)企業(yè)家健康委對因諾偉生物的了解和認識，也為雙方未來的合作奠定了堅實的基礎。雙方表示，將共同探索更多的合作機會，共同推動生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的創(chuàng)新發(fā)展，為人類的健康事業(yè)做出更大的貢獻。
? ? ? ? 因諾偉生物積極響應公司愿景“病者愈，健者久，醫(yī)者簡”，愿為企業(yè)家提供專業(yè)的生物醫(yī)療技術與服務。
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專題筆談·造血干細胞微移植 | 微移植技術臨床應用及前景
發(fā)布時間：2024-08-02? I? ?作者：中國實用內科雜志
? ? ? ? 造血干細胞微移植技術在2011年由中國團隊在國際上首次提出并報道，其研發(fā)和應用具有里程碑意義，改變了惡性血液病尤其是老年急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）的治療理念。本文將從微移植技術介紹、臨床應用中可能遇到的問題及處理等方面闡述微移植技術的應用。
? ? ? ? 微移植是由中國團隊艾輝勝、郭梅等在國際上率先提出的新的異基因移植和免疫治療相結合的治療模式和概念[1-3]。微移植對惡性疾病的預處理的目的，是以高效化療或靶向藥物為基礎，盡可能地清除白血病或腫瘤細胞，并盡量避免損傷受者的免疫功能，在此基礎上聯(lián)合體外修飾的供者動員后單個核細胞程序性輸注，在患者體內形成供者微嵌合體（<1%~5%），誘導產(chǎn)生移植物抗腫瘤或抗白血?。╣raft-versus-tumor/leukemia，GVT/L）效應，并激發(fā)患者的抗腫瘤或白血病（recipient-versus-tumor/leukemia，RVT/L）效應，并通過促進受者的干/祖細胞擴增而加速患者的三系血細胞恢復。
? ? ? ? 微移植研究成果最早于2011年和2012年刊登于國際血液及腫瘤領域頂級期刊Blood和Journal of Clinical Oncology。兩雜志還同期分別發(fā)表評論性文章，微移植開創(chuàng)了老年和中青年AML治療的新紀元。同年，《Blood》發(fā)表的論文入選F1000“全球最具科學價值的生物和醫(yī)學論文”。
? ? ? ? 此后，國內外微移植相關文章陸續(xù)問世，尤其2018年，美國醫(yī)學會雜志-腫瘤JAMA Oncology發(fā)表了由我中心牽頭的國際多中心微移植治療老年AML的臨床研究文章，這是血液界首個由中國學者發(fā)起并領導的國際多中心臨床研究，其治療老年及中青年AML等疾病均達到國際最好療效。
? ? ? ? 再后，微移植的臨床、基礎及綜述性文章逐漸增多。2022年11月，中國醫(yī)藥教育學會發(fā)布了微移植技術團隊標準[4]；2023年9月，Cell旗下Heliyon雜志發(fā)表了由艾輝勝、Nelson Chao等牽頭、來自中國、北美、歐洲及澳洲等54個中心的74名血液病移植專家共同參與修訂的《微移植治療老年白血病國際專家共識》[5]。這也是由中國學者主導、國內外專家共同發(fā)表的第一個國際專家共識。此中除美歐等國外專家外，中國血液病移植專家和中心對共識的撰寫和發(fā)表全程積極參加并給予了全力的支持，體現(xiàn)了中國血液病專家高尚的團結協(xié)作精神。微移植技術簡便安全，療效較傳統(tǒng)治療改善和提高，總體花費少，引起國內外同行學者的普遍關注和認可，微移植技術現(xiàn)已在國內外多個血液病中心成功復制及應用。
2.1 微移植概念及理念
? ? ? ? 微移植是一種在有效抗白血病治療（靶向治療或化療等）基礎上，將異體干細胞移植和細胞治療有機結合的新的治療理念和概念。它主要表現(xiàn)在4個方面：（1）預處理：微移植預處理的目的就是要盡可能地徹底清除白血病或腫瘤細胞，并盡量避免損傷受者的免疫功能，因此，微移植不需要像經(jīng)典異基因造血干細胞移植那樣的清髓或非清髓預處理，也不需要任何的免疫抑制藥物包括全身照射、氟達拉濱、抗淋巴細胞球蛋白等；（2）供體植入：微移植希望在受者體內形成短期或長期的供者微嵌合體（供者細胞<1%~5%），但不鼓勵甚至避免微移植后形成類似于經(jīng)典移植那樣的完全供者嵌合體及混合嵌合體；（3）抗白血病（腫瘤）效應：微移植希望誘導來自供者或（和）受者的抗白血病效應及促進受者的造血細胞恢復；（4）移植物抗宿主?。╣raft-versus-host disease，GVHD）：微移植不鼓勵做GVHD預防，但基本上可以避免臨床GVHD。
2.2 微移植的供者篩選
? ? ? ? 微移植的供者篩選和體格檢查要求與經(jīng)典的異基因造血干細胞移植相同，但更強調人類白細胞抗原（HLA）高分辨配型及KIR基因型等檢查和篩選。已經(jīng)簽字同意且體格檢查合格的供者中，我們優(yōu)先推薦選擇血緣相關的HLA不相合供者，但并不拒絕非血緣及HLA完全不相合的供者候選人。Hu等[6]研究發(fā)現(xiàn)微移植治療后，與HLA相合位點更多的血緣相關供者相比，非血緣及HLA相合位點更少供者組的完全緩解（complete remission，CR）率、存活期相近甚至更好。此外，考慮到HLA8~10/10相合的供者可以作為異基因造血干細胞移植的優(yōu)先選擇供者，因此，我們不推薦應用HLA8~10/10相合同胞作為微移植的供者，并提醒注意HLA配型純合子的供受者有增加GVHD的風險。
2.3 供者動員后造血干細胞的采集、輸注和凍存
? ? ? ? 符合健康條件的供者簽署知情同意書后，按文獻方案進行外周血造血干細胞動員和采集[4]。造血干細胞計數(shù)包括單個核細胞（mononuclear cells，MNC）和CD34+、CD3+、CD4+、CD8+、CD3-CD16+CD56+（NK）、CD3+CD16+CD56+（NKT）等。微移植供體細胞輸注的時機一般在預處理中細胞毒藥物停止后24~72 h內完成，特殊情況下可以延遲到96 h或更長。輸注的供體細胞數(shù)量原則上須達到MNC 2.5×108/kg（±25%）受者體重或相當于CD3+細胞1×108/kg（±25%）受者體重。適當增加供體細胞輸注數(shù)量并不增加GVHD的風險。第一次輸注后剩余的細胞，可在-196℃低溫保存以備后續(xù)治療使用。若供者采集的細胞數(shù)量達不到目標或者剩余細胞不能滿足微移植緩解后治療的需要，允許更換其他合適的供者。更換供者的篩選、動員和采集的程序和標準等與原供者相同。
2.4 微移植的支持治療和并發(fā)癥處理
? ? ? ? 微移植治療后的血制品輸注是重要的，各中心可根據(jù)病情變化及臨床操作規(guī)范給予包括血小板和紅細胞等的血制品輸注及相應的支持治療，并建議對所有血制品輸注前進行輻照處理。其他包括細菌感染和真菌感染等的預防和治療等依據(jù)各中心的規(guī)范相應處理。微移植治療后中性粒細胞缺乏時的粒細胞集落刺激因子治療并不減弱甚至會協(xié)同微移植促進造血恢復的功效，各中心可根據(jù)其診療常規(guī)選擇相應細胞因子的種類、劑量和療程等。既往的研究結果表明，微移植幾乎不出現(xiàn)GVHD，因此，不建議在微移植前后進行GVHD預防。但是，如果在微移植治療后5~30 d內，患者出現(xiàn)反復高熱、皮疹、肝功能異常、腹瀉等，以及丙氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸氨基轉移酶、乳酸脫氫酶等生化酶譜以及炎癥因子IL-2、IL-6、IL-8等升高，應高度警惕急性GVHD可能，并盡快行植入證據(jù)等相關檢查。一旦診斷為GVHD，應盡快、盡早啟動有效的包括糖皮質激素、蘆可替尼和他克莫司等的抗GVHD治療。
2.5 微移植合并用藥
? ? ? ? 應當強調，微移植的誘導治療和鞏固治療前后均不建議使用免疫抑制劑，包括抗淋巴細胞/胸腺細胞球蛋白、氟達拉濱、環(huán)孢霉素、他克莫司、嗎替麥考酚酸酯等，更不建議合用全身或全淋巴區(qū)輻照等，因為有可能增加GVHD的風險。迄今為止，尚未見微移植合并巨細胞病毒血癥或病毒性肺炎的臨床報告。因此，類似于經(jīng)典移植的巨細胞病毒感染的預防是不必要的。對于有明確分子生物學和遺傳學異常的（如BCR/ABL、IDH1/2或FLT3突變等），鼓勵在微移植前后聯(lián)合應用相應靶向藥物治療。合并其他心、肺、肝等疾病需要繼續(xù)使用藥物者，按相應專科醫(yī)生意見執(zhí)行，但須在病案中詳細記錄。
2.6 微移植相關的實驗室檢查
? ? ? ? 微移植的常規(guī)實驗室檢查按照各中心臨床診療常規(guī)執(zhí)行。除常規(guī)的血細胞檢查、骨髓細胞形態(tài)學及殘留白血病包括免疫殘留及分子殘留等檢查外，供體細胞植入證據(jù)分析包括染色體、短串聯(lián)重復序列PCR、插入缺失、流式細胞儀檢測甚至二代測序等是非常重要的；有條件的中心也建議進行GVL/RVL、免疫功能和細胞因子等檢查。
3.1 微移植治療AML：創(chuàng)建“微移植”治療AML新體系
3.1.1 微移植治療老年AML
? ? ? ? 我中心艾輝勝等創(chuàng)建了微移植治療老年AML的誘導治療、緩解后治療及中青年AML鞏固治療的新體系，避免GVHD，提高了AML的療效。
? ? ? ? 2011年我中心在《Blood》雜志發(fā)表了首篇微移植治療60歲以上老年AML的臨床研究，58例60~88歲的AML患者隨機分為微移植組和化療組[7]。微移植組較單純化療組的三系血細胞恢復顯著加快（白細胞縮短6 d，血小板縮短7 d）；嚴重感染減少20%，CR率由42.8%提高到80%，2年無白血病存活（leukemia free survival，LFS）率由12%提升至39%（P<0.01）。78%的微移植組患者可檢測到持續(xù)的供體細胞微嵌合體，而且所有病例均未見臨床急慢性GVHD。這些小樣本的隨機對照研究結果首次證實了MST治療老年AML患者的有效性和安全性。英國皇家醫(yī)學院Mackinnon和Chakraverty教授在Blood同期發(fā)表評論文章中稱：北京團隊的研究可能最終有助于在治療急性髓系白血病的戰(zhàn)斗中開辟另一條戰(zhàn)線[7]。
? ? ? ? 2018年，《JAMA Oncology》雜志發(fā)表了由本中心牽頭及來自中、美、歐等國際微移植興趣研究組內12個中心有關微移植治療初治老年AML的臨床結果，185例患者按年齡分為4個年齡組：總體CR率在70.2%~79.1%之間，不同年齡組之間沒有顯著差異；與僅接受1個療程或不接受治療的患者相比，接受2~3個療程緩解后治療的患者2年OS明顯更高，復發(fā)率更低，但有5例形成了混合嵌合體或完全嵌合體，其中2例發(fā)生了GVHD（1.1%）。這些結果表明，即使是年齡在75~85歲之間的患者也可受益于MST治療，而且凸顯了緩解后治療在老年AML人群中的重要性。
? ? ? ? 此外，世界各地的多個團隊也進行了小規(guī)模的微移植臨床研究。Sung等[8]報道了16例老年AML患者的MST治療結果，總體CR率63%，中危組CR率86%，高危組CR率44%，無治療相關死亡或GVHD。Mohrbacher等[9]也報道了MST治療高危AML的結果，8例患者中有5例達到CR或造血未完全恢復的CR，持續(xù)3~10個月?？紤]到所有患者都有高危細胞遺傳學改變，此結果仍然令人鼓舞。另一項小樣本前瞻性研究評估了地西他濱+粒細胞集落刺激因子（G-CSF）與低劑量阿柔比星和阿糖胞苷化療的微移植治療23例老年AML患者，其中正常核型患者的CR率為90.9%，異常核型患者的CR率80%，而且接受了≥3個周期MST緩解后治療的患者的中位存活期明顯長于那些只接受了1~2個周期MST緩解后治療的患者，進一步支持多個周期微移植緩解后治療對老年AML患者的重要性[10]。
3.1.2 微移植治療低或中危中青年
? ? ? ? AML對于低危中青年AML或標危AML無HLA相合供者或拒絕行經(jīng)典造血干細胞移植的患者，本中心在微移植成功治療老年AML的研究基礎上，還創(chuàng)立了中青年AML微移植鞏固治療新體系。2012年本中心在Journal of Clinical Oncology雜志報告了101例低危、無HLA相合供者或拒絕行經(jīng)典造血干細胞移植的標危中青年AML接受微移植聯(lián)合大劑量阿糖胞苷作為緩解后治療的臨床結果：6年LFS和OS在低危組為84.4%和89.5%，標危組為59.2%和65.2%；而且造血恢復快、非復發(fā)病死率低，未見臨床GVHD發(fā)生。該研究不但證明了微移植在中青年AML緩解后治療上的獨特地位，而且在國際國內引起較大反響。麻省總院Spitzer[11]教授在同期發(fā)表評論文章中稱，微移植作為另一種細胞治療策略，有可能是分離GVL效應和GVHD的新策略。
3.1.3 微移植治療難治及復發(fā)AML
? ? ? ? 2016年王穎等[12]采用化療聯(lián)合微移植方案誘導治療的12例難治及復發(fā)AML患者，12例患者均完成1個療程的化療聯(lián)合微移植，其中獲得完全緩解3例，部分緩解3例，未緩解6例，有效率50%。達到完全緩解的3例中2例隨后分別行二次微移植、異基因骨髓移植治療。初步結果顯示，化療聯(lián)合微移植提高了難治、復發(fā)AML的緩解率，并且降低了單純化療的毒性作用，是難治復發(fā)AML較好的治療手段。
3.2 微移植治療中或高危骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome，MDS）或MDS轉化的AML（transformed AML，tAML）
? ? ? ? 中或高危MDS和tAML的治療始終得不到令人滿意的效果。2016年Hu等[13]在《Stem Cells Translational Medicine》雜志報告了微移植治療高危MDS或tAML的研究結果。年齡在13~79歲的MDS患者（n=21）接受微移植聯(lián)合地西他濱和阿糖胞苷化療，tAML患者（n=22）接受微移植聯(lián)合地西他濱、阿糖胞苷及米托蒽醌化療。達到CR的患者接受微移植聯(lián)合地西他濱和中劑量阿糖胞苷，不做GVHD預防。MDS患者的總體反應率（overall response，OR）遠高于tAML患者（81%比50%，P=0.03）。兩組的CR率分別為52.4%和36.4%，但在細胞遺傳學水平CR率上并無明顯區(qū)別（85.7%比70%，P=0.70）。MDS患者24個月總生存率比tAML患者更高（84.7%比34.1%，P=0.003）。MDS患者中性粒細胞與血小板恢復中位時間為14 d和17 d，tAML患者為16 d和19 d。治療相關的病死率兩組分別為4.8%和18.2%（P=0.34）。無患者出現(xiàn)GVHD。該研究顯示，微移植可為中高危MDS和tAML患者提供安全有效的新治療手段。
3.3.1 微移植、化療和異基因移植在Ph+ALL緩解后治療的比較
? ? ? ? 2020年Cai等[14]在American Journal of Cancer Research雜志發(fā)表了研究性文章：微移植、化療和異基因移植用于Ph+ALL緩解后治療的比較。文章回顧性分析了45例患者，其中11例接受酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）聯(lián)合微移植治療，17例接受異基因造血干細胞移植，17例接受TKI聯(lián)合化療。相比移植組（31％，P=0.005）或TKI聯(lián)合化療組（36％，P=0.013），MST組4年總生存率提高（91％）；相比移植組（33％，P=0.005；33％，P=0.021）或化療組（41％，P=0.017；31％，P=0.023），微移植組2年（91％）和4年（72％）無白血病生存率更高；微移植組的2年（9％）和4年（28％）累積血液學復發(fā)率低于化療組（56％，P=0.025；67％，P=0.034）。在接受微移植的患者中，7例患者檢測到了供體微嵌合體（9~1499 d，1.07×10-5~6.6×10-4），6例患者檢測到供體或患者來源的HLA*0201/2402+WT1+CD8+T細胞（0.05％~0.67％）。初步結果提示，微移植可為Ph+ALL患者提供有效的治療方法。
3.3.2 微移植治療難治、復發(fā)淋巴瘤
? ? ? ? 2015年Zhao等[15]在《Leukemia & Lymphoma》雜志發(fā)表半相合造血干細胞程序性輸注聯(lián)合化療（微移植）改善難治或復發(fā)淋巴瘤預后的文章。該研究納入了10例難治或復發(fā)的淋巴瘤患者，接受了Hyper-CVAD/MA化療方案（環(huán)磷酰胺+長春新堿+吡喃阿霉素+地塞米松/甲氨蝶呤+阿糖胞苷）化療和HLA半相合親緣供者微移植治療。結果表明，6例患者獲得完全緩解，2例獲得部分緩解，總有效率達80%。6例患者持續(xù)無病生存24個月，沒有發(fā)現(xiàn)急性及慢性移植物抗宿主病。中性粒細胞和血小板恢復的中位時間分別為9 d和14 d。以上研究表明，化療和微移植相結合治療難治或復發(fā)淋巴瘤是安全的，且對既往治療反應良好且腫瘤負荷相對較小的患者更能夠從此治療方案中獲益。
? ? ? ? 2018年劉娟等[16]在《中國實驗血液學雜志》發(fā)表微移植治療難治性原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的臨床分析文章，觀察了以大劑量甲氨蝶呤為基礎的化療聯(lián)合親緣單倍體相合供者動員后外周血造血干細胞輸注組成的“微移植”方案治療3例難治性原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者的療效。3例患者在確診后分別接受過化療或放療，在“微移植”治療前病情處于進展狀態(tài)，“微移植”治療后1例患者獲得完全緩解，并已持續(xù)15個月。2例患者獲得部分緩解，病情穩(wěn)定分別達10個月和7個月，此后病情再次進展而死亡。患者對“微移植”治療的耐受性好，不良反應主要是與大劑量甲氨蝶呤化療相關的中性粒細胞減少、血小板減少和感染，但在供者細胞輸注后患者中性粒細胞和血小板恢復的中位時間分別為11 d、12.5 d。在治療期間未觀察到GVHD相關臨床表現(xiàn)。初步結果提示，對于難治性原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者，“微移植”是一個值得嘗試的挽救性治療方案。
3.4 微移植在治療感染性疾病及實體腫瘤中的嘗試
? ? ? ? 隨著微移植在惡性血液病的成功應用，其概念和理念也引起感染及腫瘤學者的關注和重視，Xu等[17]將微移植理念用于治療重度免疫抑制的艾滋病患者，研究性論文于2021年發(fā)表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》雜志。他們發(fā)現(xiàn)，HLA不相合異基因過繼免疫治療與抗逆轉錄病毒療法聯(lián)合使用，對所有12例患者都是安全且耐受性良好的。在整個研究期間，臨床癥狀均有明顯改善。所有患者的外周CD4+T細胞均穩(wěn)步增長，中位數(shù)從10.5個/μL增至207.5個/μL。在啟動異基因過繼免疫治療的90 d內，外周CD8+T細胞中位數(shù)從416.5個/μL快速增至1206.5個/μL。此外，他們的炎性細胞因子水平和HIV RNA病毒載量也有所下降，供體細胞出現(xiàn)了短期的微嵌合現(xiàn)象?？偟膩碚f，HLA不相合異基因過繼免疫治療是安全的，可以幫助嚴重免疫抑制的艾滋病患者更好地恢復免疫力。有必要進一步開展臨床隨機對照試驗，以確認HLA不相合異基因過繼免疫治療的療效。
? ? ? ? 中國輸血協(xié)會第十一屆輸血大會上報告了“放化療聯(lián)合微移植治療晚期或復發(fā)進展實體腫瘤有效性和安全性的前瞻性臨床研究”。自2021年６月至2022年4月共入組晚期或進展期腫瘤患者12例，病種包括晚期乳腺癌、卵巢癌、膽管癌、胃癌和結腸癌。初步臨床結果顯示，與常規(guī)化療相比，聯(lián)合微移植細胞輸注安全性好，輸注相關不良反應低而且可控，療效肯定，促造血作用明顯，提高了患者的化療耐受性；對腫瘤負荷高以及細胞免疫缺陷的患者要警惕溶瘤反應和輸注相關免疫反應。將來還需進一步擴大病例數(shù)并開展隨機對照臨床試驗驗證療效和安全性。
? ? ? ? 微移植技術的研發(fā)和應用具有里程碑意義，改變惡性血液病尤其是老年AML的治療理念。微移植技術團隊標準及老年AML國際專家共識已發(fā)表，如何進一步推動微移植方案治療惡性血液病、實體腫瘤及感染性疾病等的規(guī)范化應用及微移植患者長期觀察和隨訪是臨床醫(yī)師需要重點關注的，期待證據(jù)等級更高和更多病例積累的臨床研究數(shù)據(jù)以擴大其臨床應用。目前微移植提高療效的機制仍需要不斷深入地研究和挖掘，尤其是對受者免疫和造血的影響應尤為關注。
? ? ? ? 近年來，免疫檢查點阻斷劑、靶向CD22、CD19、CD19×CD3等單抗、雙抗、CART或CARNK等新的細胞免疫治療的應用提高了難治復發(fā)患者的緩解率并改善患者存活；維奈克拉、去甲基化藥物地西他濱或阿扎胞苷以及BTK抑制劑等小分子靶向藥物聯(lián)合應用也在惡性血液病等治療中顯示了較好的療效。如何將微移植與此類新藥聯(lián)合應用進一步提高和改善患者的療效，同時闡明相應的協(xié)同機制，也是非常重要的方向，未來值得深入探索和研究。
參考文獻（略）
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專題筆談·造血干細胞微移植 | 造血干細胞微移植治療的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)
發(fā)布時間：2024-07-29? I? ?作者：中國實用內科雜志
? ? ? ? 隨著人口老齡化加速，白血病、骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome，MDS）、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤（multiplemyeloma，MM）等血液系統(tǒng)惡性腫瘤發(fā)病率逐年上升[1-2]。急性髓系白血病（acute myelogenous leukemia，AML）中位診斷年齡為68歲，60~65歲AML患者5年總體生存（overall survival，OS）率<25%，70歲以上患者5年OS率不足10%，總體預后差[3]。80%的MDS患者年齡超60歲，5年OS率僅為31%[4]。老年患者因體能狀態(tài)差、高危遺傳學改變、耐藥等因素生存結局極差[3]。
? ? ? ? 異基因造血干細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）通過預處理、輸注同種異體造血干細胞，供體完全植入發(fā)揮移植物抗腫瘤（graft-versus-tumor，GVT）效應，移植物抗宿主病（GVHD）發(fā)生率高是移植后非復發(fā)主要死因[5]。此外，allo-HSCT感染風險大、人類白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）相合供者來源相對受限等因素使其廣泛應用受到限制[6]。2011年中國艾輝勝團隊在國際上首次提出造血干細胞微移植（microtransplantation，MST）技術，將化療、造血干細胞移植與細胞治療相結合，從而發(fā)揮抗腫瘤效應[7]。MST提高了患者完全緩解（completeremission，CR）率、OS率和疾病無進展生存（disease-free survival，DFS）率，安全性高，在血液惡性腫瘤尤其老年急性髓系白血?。╡lderly acute myeloid leukemia，EAML）患者中療效顯著[8]。MST作為新型細胞治療技術在國內外產(chǎn)生巨大反響，近年來進行了諸多臨床研究。本文就造血干細胞MST治療現(xiàn)狀及面臨的挑戰(zhàn)進行如下綜述。
? ? ? ? MST通過將常規(guī)化療和（或）靶向治療與粒細胞集落刺激因子動員的HLA不全相合同種allo-HSCT相結合，形成以供者微嵌合體為特征，誘導產(chǎn)生抗腫瘤效應并有效避免GVHD發(fā)生，促進造血及免疫功能恢復的新型細胞免疫治療手段[9-10]。MST目前被用于急性白血病、MDS、復發(fā)/難治性（relapse/refractory，R/R）淋巴瘤、MM及部分實體腫瘤臨床研究當中，嘗試為腫瘤治療提供更多可能性。
? ? ? ? MST作為新型細胞免疫療法具有如下優(yōu)勢：（1）供者來源廣泛：選擇HLA配型0~7點相合親緣或非血緣關系健康人作為供者，但不推薦應用HLA8~10/10相合同胞作為微移植供者，供者選擇較經(jīng)典allo-HSCT廣泛[11]；（2）形成微嵌合體：MST患者行“預處理”后，間斷多次輸注供者外周血造血干細胞形成短暫或持續(xù)性微嵌合體（供者細胞<1%），避免形成混合性或完全性嵌合體，誘導產(chǎn)生抗腫瘤效應并有效避免GVHD的發(fā)生[12]；（3）血液學毒性?。篗ST明顯縮短受者白細胞、血小板和紅細胞三系的恢復時間，降低感染、出血風險[11]；（4）促進免疫功能恢復：多次輸注供者造血干/組細胞在誘導GVT效應的同時刺激受者免疫活性細胞產(chǎn)生受者抗腫瘤（recipient-versus-tumor，RVT）作用，改善患者OS[11]。
2.1 MST抗腫瘤機制
? ? ? ? 經(jīng)典allo-HSCT主要通過供體移植物中的同種異體反應性αβT細胞殺死受體白血病細胞發(fā)揮移植物抗白血?。℅VL）效應[13]。MST治療中供者干細胞常以極低水平存在于受者體內（即形成微嵌合狀態(tài)），僅憑GVT效應消滅腫瘤細胞似乎不大可能。有假說認為輸注HLA不相合干細胞通過誘發(fā)受者釋放大量細胞因子（如IL-2、IL-12、IL-18等）增強抗腫瘤作用，但該假說尚未得到證實[2,10]。郭梅等[14]發(fā)現(xiàn)MST治療后WT1+CD8+T淋巴細胞水平顯著上升，該群細胞可由供者和受者同時產(chǎn)生，間接反映MST可能從GVT、RVT兩方面發(fā)揮抗腫瘤作用。David等[15]發(fā)現(xiàn)CD4+T細胞和CD8+T細胞協(xié)同促進γ干擾素釋放在GVT效應中發(fā)揮重要作用。CD3+T細胞數(shù)量被發(fā)現(xiàn)與MST療效相關，CD3+T細胞計數(shù)高于1.8×108/kg時受者OS和無白血病生存期（leukemia-free survival，LFS）均顯著延長[11,16]。此外，NK細胞數(shù)量增加被發(fā)現(xiàn)可能與增強MST抗腫瘤效應相關[17]。但NK細胞、CD4+T細胞、CD8+T以及CD3+T細胞等免疫活性細胞如何加強抗腫瘤效應具體機制不清。
2.2 MST促造血恢復機制
? ? ? ? MST治療后患者三系造血恢復時間縮短，感染、出血風險減小是其優(yōu)勢之一[10,17]。供者干細胞可能通過促進造血分化刺激因子釋放來加快受者造血恢復[9]。足療程、強化療、疾病緩解程度被認為與加快造血恢復相關[18]。研究發(fā)現(xiàn)linckit+sca1+細胞亞群增殖可促進MST受者造血恢復，受體來源linckit+sca1+細胞亞群從MST后第1天0.15%增加至移植后第10天1.9%，與三系造血恢復趨勢一致，證明其可能與造血恢復存在某種關聯(lián)[19]。MST促進造血恢復機制尚未明確，其對減少MST治療后并發(fā)癥意義非凡，值得在未來進行更深入的探究。
3.1 急性白血病
3.1.1 老年急性髓系白血病
? ? ? ? EAML患者因體弱、基礎病多、無法耐受強化療、高危遺傳學或基因突變所致耐藥等因素導致生存期短[3]。EAML患者強化療緩解率低，CR率為40%~50%，早期死亡率高達31%，化療聯(lián)合allo-HSCT治療的EAML患者3年OS率約40%[3]。盡管降低強度預處理化療allo-HSCT可用于EAML患者，但GVHD等移植并發(fā)癥限制了其廣泛應用[6]。
? ? ? ? MST在EAML患者中應用最為廣泛，目前已在國內外多家中心EAML患者治療中取得不錯的成效[7]。Hu等[9]納入的111例EAML患者中，80例行MST治療，15例行化學治療，16例行支持治療，將MST治療患者根據(jù)有無高危因素分為高危組（n=50）和標危組（n=30），結果顯示MST組1年OS率高于化學治療組（57.7%比37.3%）；高危MST組、標危MST組和化學治療組2年OS率分別為22%、35.9%和18.7%；MST組LFS顯著高于化學治療組（10.0±1.1個月比5.0±2.8個月）；高危MST組、標危MST組和化學治療組復發(fā)率依次為48.1%、41.7%和85.7%；化學治療組1年累積復發(fā)率（83.3%）顯著高于高危MST組（58.1%）和標危MST組（56%）。2017年多中心臨床研究入組EAML患者185例，根據(jù)年齡分為4個組，分別為60~64歲組、65~69歲組、70~74歲組、75~85歲組。4個年齡組患者CR率為75.4%、70.2%、79.1%、73.1%；2年OS率為63.7%、66.8%、34.2%和14.8%；1年累積復發(fā)率為23.2%、22.9%、58.2%、69.0%；2年累積復發(fā)率為39.7%、32.5%、70.1%、79.3%；中位復發(fā)時間為8.5個月[20]。Allo-HSCT治療的AML患者早期復發(fā)率為20%~50%、遠期復發(fā)率為4.2%，均低于MST治療患者[21]。
3.1.2 中青年急性髓系白血病
? ? ? ? 2012年Guo等[14]報道了101例緩解后接受MST聯(lián)合中大劑量阿糖胞苷治療的中青年AML患者，低危組20例，中危組81例。低危組與中危組6年LFS率為84.4%比59.2%，6年OS率為89.5%比65.2%，中位隨訪時間51個月，隨訪期間復發(fā)率達23.8%。MST治療緩解后中青年AML患者安全有效，造血恢復快且未發(fā)生GVHD[14,18]。MST治療中青年AML療效獲益目前仍無法超越傳統(tǒng)allo-HSCT。
3.1.3 急性淋巴細胞白血病
? ? ? ? 費城染色體陽性急性淋巴細胞白血?。≒hiladelphia chromosomepositive acute lymphoblastic leukemia，Ph+ALL）侵襲性強，預后差[22]。傳統(tǒng)治療主要包括化療聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）以及allo-HSCT。Cai等[23]將誘導緩解后Ph+ALL患者根據(jù)治療方式不同，分為MST聯(lián)合TKIs組（簡稱MST組）、化學治療組以及HSCT聯(lián)合TKIs組（簡稱HSCT組）。MST組、化學治療組以及HSCT組中位OS分別為66.9個月、27.7個月、12.1個月；2年OS率依次為91%、80%、39%；4年OS率為91%、36%和56%；2年LFS率依次為91%、41%、53%；4年LFS率為72%、31%、33%；2年血液學復發(fā)率分別為9%、56%、20%；4年血液學復發(fā)率依次為28%、67%、20%。目前MST治療緩解期ALL療效研究較少。一項基于Hyper-CAVD化療聯(lián)合MST治療緩解后ALL患者的單中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)，48例患者4年OS和LFS分別為62%和35%，4年累計復發(fā)率高達65%，復發(fā)是降低LFS的主要原因[24]。
3.2 骨髓增生異常綜合征
? ? ? ? MDS多見于老年患者，至今為止治療效果不容樂觀。單藥地西他濱或聯(lián)合其他化療藥物治療MDS患者CR率為9%~37%，OS僅10~19個月，LFS為6~12個月[25]。Hu等[26]臨床研究納入21例MDS患者接受地西他濱和阿糖胞苷預處理后聯(lián)合MST治療，CR率為52%，2年OS率高達85%，2年DFS率43%，復發(fā)率為45.5%，化療聯(lián)合MST可能為高危MDS有效治療策略，但復發(fā)率高的問題仍不可忽視。
3.3 多發(fā)性骨髓瘤
? ? ? ? MM作為漿細胞惡性克隆性疾病，好發(fā)于老年患者，中位發(fā)病年齡69歲，異質性強，多數(shù)患者面臨緩解后復發(fā)[27]。新藥及免疫治療時代，蛋白酶體抑制劑、免疫調節(jié)劑、CD38單抗、核輸出蛋白抑制劑等新藥不斷推出，患者CR率可達80%[28-29]。個案報道MM合并腎功能衰竭的80歲老年患者經(jīng)MST治療后達CR并持續(xù)8年[30]。2016年中國陳文明教授團隊牽頭微移植與自體移植治療部分緩解及以上的多發(fā)性骨髓瘤患者療效、安全性、2年無進展生存期（progression-free survival，PFS）和OS對比的臨床試驗（NCT02981199），此外國內多家中心也在進行MST治療MM的觀察研究，但目前相關報道甚少。
3.4 淋巴瘤
? ? ? ? 細胞免疫治療時代，嵌合抗原受體T細胞（chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，CAR-T）治療對改善R/R淋巴瘤患者生存結局具有里程碑意義，但因耐藥、腫瘤脫靶效應等一些患者終將面臨疾病復發(fā)或進展。MST作為新型細胞免疫治療手段，已被報道用于小部分R/R淋巴瘤患者[31]。10例R/R淋巴瘤患者在接受HyperCVAD/MA（環(huán)磷酰胺+吡喃阿霉素+地塞米松/甲氨蝶呤+阿糖胞苷）化療后輸注HLA單倍體相合親緣供者外周血干細胞，治療后CR率達60%，1年、3年OS率和DFS率均為60%。6例CR患者至隨訪結束未復發(fā)，其余4例患者治療后未緩解，疾病進展后死亡，所有患者全程未發(fā)生GVHD[32]。CD19 CAR-T治療R/R大B細胞淋巴瘤1年OS率76.8%，CR率50%，可治愈30%~40%的R/R淋巴瘤患者[33]。盡管MST毒副反應遠小于CAR-T，但其療效相較CAR-T優(yōu)勢不明顯。
3.5 非血液系統(tǒng)惡性腫瘤
? ? ? ? MST除應用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤治療外，在惡性實體腫瘤領域已有相關的臨床研究正在進行。孫琪云等[34]報道了MST治療惡性實體腫瘤（乳腺癌4例、肺癌4例、肺癌4例、胃癌3例，胰腺癌、縱隔精原細胞癌、結腸癌、平滑肌肉瘤、子宮內膜癌、宮頸癌、甲狀腺癌、卵巢癌、腎小細胞癌、前列腺癌各1例），隨訪2個月至2年，2年PFS、OS率分別為25%、31.5%。目前MST治療惡性實體腫瘤初顯成效，但樣本量少，未來需大隊列的研究進行驗證。
? ? ? ? 盡管MST在國內外多項臨床研究當中如前所述，展現(xiàn)出高緩解率、總生存期延長、造血恢復時間縮短、感染風險降低、低GVHD發(fā)生率等優(yōu)勢，使患者獲益明顯[18]。但目前在MST治療過程中仍面臨諸多挑戰(zhàn)。
4.1 降低疾病復發(fā)率
? ? ? ? 盡管大量臨床研究表明MST可提高腫瘤患者CR率及OS率，但其抗腫瘤效應弱于經(jīng)典allo-HSCT，患者總體復發(fā)率較高。MST治療EAML患者中位復發(fā)時間為8.5個月，1年累計復發(fā)率為23.2%~69.0%，2年累計復發(fā)率達39.7%~79.3%[9]；MST治療中青年AML患者隨訪期51個月復發(fā)率為23.8%；Ph+ALL患者2年、4年血液學復發(fā)率分別為9%、28%；MDS患者在MST治療后2年復發(fā)率高達45.5%[26]。綜上，盡管MST規(guī)避了GVHD風險，如何克服其居高不下的復發(fā)率是目前面臨的巨大挑戰(zhàn)。
? ? ? ? MST發(fā)揮抗腫瘤效應的具體機制尚不明確，CD3+T細胞、NK細胞、WT1+CD8+T數(shù)量增多被發(fā)現(xiàn)可能與GVT效應增強相關，但免疫活性細胞如何影響抗腫瘤效應尚不知曉[17,30]。研究發(fā)現(xiàn)MST中HLA完全不相合非親緣供者來源干細胞療效優(yōu)于部分相合親緣供者干細胞，并推測抗腫瘤效應可能與HLA完全不合非親緣供者干、祖細胞具備更強的免疫攻擊和調節(jié)作用有關[16]。明確MST發(fā)揮抗腫瘤的機制，改良MST技術識別并提取供者來源可在受體內發(fā)揮高效持久抗腫瘤效應的免疫活性細胞和細胞因子，增強抗腫瘤效應、降低復發(fā)率并同時分離GVHD是MST臨床應用中亟待解決的難題[24]。
4.2 擴大MST應用領域
? ? ? ? 經(jīng)典造血干細胞移植術作為惡性血液腫瘤患者緩解后鞏固治療、復發(fā)及進展挽救性治療強有力的治療措施。MST現(xiàn)主要用于EAML治療，中青年AML患者體能狀態(tài)可、化療耐受性良好、基礎疾病較少，一般可耐受傳統(tǒng)alloHSCT，AML仍是經(jīng)典allo-HSCT首要適應證，目前allo-HSCT在中青年AML患者中的地位不可動搖[35]。MST治療的中青年AML患者復發(fā)率高，提升MST技術并擴大其顯效范圍，需在未來進行更深入的探究。
? ? ? ? MST在淋巴瘤、MM乃至惡性實體腫瘤中臨床應用甚少。新藥及免疫治療時代，淋巴瘤和MM患者用藥選擇逐漸增多，新藥治療甚至可實現(xiàn)深度甚至完全緩解，顯著延長患者OS和DFS[29,36]?；熣T導緩解序貫自體造血干細胞移植（autologous?hematopoietic stem cell transplantation，auto-HSCT）可使MM患者PFS達18~27個月[36]。新藥靶向治療時代，高危復發(fā)侵襲性B細胞淋巴瘤患者經(jīng)大劑量化療聯(lián)合auto-HSCT治療后3年PFS和OS率分別為63%和68%，顯著改善了患者生存結局，auto-HSCT非復發(fā)死亡率較低，安全性相對較高，總體療效可觀[37-38]。MST在淋巴瘤和MM應用甚少，我們考慮與新藥及ASCT極大程度改善了該類患者的生存結局相關。未來需要我們臨床科研工作者加強對淋巴瘤、MM和其它惡性實體腫瘤的臨床研究及應用評估，擴大MST應用領域，填補其空缺，未來使更多患者從中獲益。
4.3 無“商業(yè)化”干細胞產(chǎn)品
? ? ? ? MST需健康供者提供造血干細胞，經(jīng)專業(yè)團隊對干細胞進行特殊處理，使其在多中心推廣相對受限。干細胞保存程序復雜，所需設備并非所有血液病治療中心均擁有，且MST造血干細胞未能實現(xiàn)如商品化CAR-T細胞一樣的商業(yè)細胞株，從一定程度上限制了MST在全國各地市級醫(yī)院推廣應用。
? ? ? ? MST作為細胞免疫治療新策略，在血液腫瘤患者尤其是EAML中療效可喜，并已在國內外多個中心相繼開展。如何改良MST技術以降低疾病復發(fā)率是未來MST治療面臨的重大挑戰(zhàn)之一。MST發(fā)揮抗腫瘤效應、促造血及免疫功能恢復機制不明，需進一步探索。未來需要我們科研工作者進行大宗的臨床研究填補MST在淋巴瘤、MM等血液惡性腫瘤以及惡性實體腫瘤治療當中的空缺，擴大MST應用范圍，使其有望在未來成為血液系統(tǒng)惡性腫瘤、實體腫瘤乃至非惡性疾病系統(tǒng)性紅斑狼瘡、糖尿病等疾病安全高效的治療手段。
參考文獻（略）
病者愈 健者久 醫(yī)者簡
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專題筆談·造血干細胞微移植 | 微移植治療急性髓系白血病免疫機制
發(fā)布時間：2024-07-16? I? ?作者：中國實用內科雜志
? ? ? ? 急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）是一種常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，以外周血、骨髓和（或）其他組織中髓系母細胞克隆性擴增為特征。AML最常見于65~74歲的老年人群，新診斷患者的中位年齡為68歲，超過一半（57.4%）的新診斷患者年齡≥65歲，其病死率在75~84歲人群中最高。隨著強化誘導化療和異基因干細胞移植（alloHSCT）的優(yōu)化，65歲以下AML患者的中位總生存（OS）已顯著改善，但老年、一般狀況差以及具有不良風險疾病特征的患者因耐受較差，其OS僅略有改善[1-3]。新的化療藥物及靶向藥物提供了患者完全緩解（CR）率，延長患者短期生存期，但長期療效仍有爭議。異基因造血干細胞移植配型要求較高，且毒性強、并發(fā)癥較多，需服用移植物抗宿主?。℅VHD）預防藥物[4]。
? ? ? ? 這些問題使異基因造血干細胞移植在臨床中應用中受限。微移植技術為老年及耐受較差的AML患者的治療提供了新策略，其安全性和有效性已被證實，臨床上簡便易行，具有微毒高效的特點。微移植是一種化療聯(lián)合異基因造血干細胞輸注的新的治療方案，在患者接受預處理化療后盡可能清除腫瘤細胞后輸注粒細胞集落刺激因子（G-CSF）動員的外周造血干細胞，輸注后供者體內形成微嵌合體，產(chǎn)生供者和受者抗白血病效應，加快血液學恢復，減輕感染、GVHD等并發(fā)癥。微移植有效的確切機制并不十分清楚，大多認為可能與免疫效應有關，本文將對微移植免疫機制進行綜述。
? ? ? ? 微移植是指將人類白細胞抗原（HLA）部分匹配或完全不匹配的供者的外周血干細胞（PBSCs）在沒有或最小程度免疫抑制的情況下，輸注給接受高劑量化療或放療的患者。這種方法的目的是利用供者的免疫系統(tǒng)對患者的白血病細胞進行攻擊，從而實現(xiàn)治療效果。
1.1 微移植的提出
? ? ? ? 在微移植技術提出之前，有研究就觀察到，輸注G-CSF動員的供者外周血干細胞（G-PBSCs）可增強移植物抗白血病效應（Graft-versus-Leukemia，GVL），并在不增加GVHD的情況下加快造血恢復[5-7]。艾輝勝教授團隊在國際上率先提出微移植理念，動物實驗表明，未經(jīng)免疫抑制預處理的阿糖胞苷化療后輸注高劑量G-CSF動員的同種異體脾細胞的小鼠在未發(fā)生GVHD的基礎上展現(xiàn)出快速的造血恢復和持續(xù)的微嵌合狀態(tài)。在此基礎上艾輝勝教授團隊設計了一項臨床對照研究，探討G-PBSC輸注聯(lián)合常規(guī)誘導或強化緩解后化療對老年AML患者預后的影響，于2011年在Blood首次發(fā)表，并證實其安全、有效[8]。
? ? ? ? 微移植是一種利用同種異體反應根除血液系統(tǒng)惡性腫瘤而不存在GVHD風險的新的移植模式，其設計理念主要有：（1）預處理：主要目的是在保留患者免疫功能的同時清除白血病細胞，應用包括常規(guī)劑量（非經(jīng)典移植劑量）的化療藥物、去甲基化藥物和（或）分子靶向藥物等，以保留受者恢復免疫功能的能力。（2）供者細胞輸注：預處理后輸注來自HLA部分相合或完全不相合、親緣或無關供者的異基因動員的G-PBSC，其中應用G-CSF動員的細胞很重要。（3）供體微嵌合及抗腫瘤作用：供體微嵌合狀態(tài)可能持續(xù)或短暫，而不是完全供體嵌合。微嵌合體的形成可誘發(fā)移植物抗腫瘤效應（GVT）和宿主抗腫瘤（RVT）效應。（4）造血恢復快：非清髓治療利于受者造血恢復，降低感染等并發(fā)癥發(fā)生概率，有效提供患者生存率。（5）避免GVHD的風險：無需服用GVHD預防藥物[9]。不難看出，微移植過程中免疫效應貫穿始終，發(fā)揮著重要作用。有效[8]。
1.2.1 微移植在AML中的臨床應用
? ? ? ? 第一項關于MST的隨機臨床研究報道了在老年AML患者中比較常規(guī)化療聯(lián)合或不聯(lián)合MST的結果，共計58例年齡超過60歲的患者被納入，一組接受單獨標準誘導化療，另一組接受HLA不匹配的親屬G-PBSC輸注[8]。結果MST組完全緩解率和2年OS率顯著高于化療組，且MST組患者造血恢復更快，沒有觀察到GVHD。這些結果首次證明了MST治療老年AML患者的有效性和安全性。一項國際多中心回顧性報告，共納入12個中心共185例患者，發(fā)現(xiàn)75~85歲的高齡患者也可從MST治療中獲益[10]。這些研究均證實MST對AML老年患者具有較好的療效和安全性。
? ? ? ? Sung等[11]報道17例接受MST治療的老年AML患者，其中71%為高?；颊?，結果顯示，所有低中危以及50%的高危AML患者（共62.5%）達到完全緩解。一項小樣本前瞻性研究評估了23例初診老年AML患者MST治療療效，90.9%的正常核型患者和80%的不良核型患者獲得完全緩解。這些試驗證實了MST對AML高危人群治療的有效性。
? ? ? ? Guo等[12]的一項研究納入了101例首次完全緩解的AML患者，患者年齡分布在9~65歲，在接受3個周期的大劑量阿糖胞苷化療后輸注G-PBSC，未進行GVHD預防。結果顯示低危組和中危組患者的6年LFS率分別為84.4%和59.2%，6年OS率分別為89.5%和65.2%。本中心自2015年開展微移植治療AML，取得了相似的結果。
? ? ? ? 雖然多個研究已經(jīng)證實了MST在治療AML的有效性和安全性，但在微移植治療中，復發(fā)仍然是主要問題。深入認識微移植作用的確切機制、應用優(yōu)化的預處理方案、降低復發(fā)率和提高LFS率是進一步研究的重點。我們最新研究發(fā)現(xiàn)，在精細免疫指標指導下，優(yōu)化應用BCL-2抑制劑——維奈克拉等微移植預處理方案，在治療AML中起到更好的療效。同時我們發(fā)現(xiàn)，經(jīng)優(yōu)化后預處理方案治療后的患者精細免疫指標明顯改善，提示微移植免疫機制在治療AML中至關重要。
1.2.2 微移植在其他血液惡性腫瘤中的應用
? ? ? ? 在MST治療AML的研究基礎上，Hu等[13]將43例中危或高危骨髓增生異常綜合征（MDS）合并tAML患者納入研究，結果顯示，經(jīng)MST治療后MDS組和tAML組CR率分別為52.4%和36.4%，2年OS分別為84.7%和34.1%。中性粒細胞的中位恢復時間分別為14 d和16 d，血小板的中位恢復時間分別為17 d和19 d。這些結果提示MST能使高危MDS或tAML患者獲益。
? ? ? ? 10例復發(fā)和難治性淋巴瘤患者接受化療聯(lián)合G-PBSC輸注4個周期，結果顯示，6例CR，1例部分緩解（PR）。獲得CR的患者隨訪29.5個月，均存活且無復發(fā)，2年OS和無病生存率均為60%[14]。
? ? ? ? 綜上所述，MST在臨床上有望廣泛用于治療各種血液系統(tǒng)惡性腫瘤。各類血液系統(tǒng)惡性腫瘤相關的MST臨床研究也在進行中。
? ? ? ? 目前已被研究的MST作用機制中，免疫機制（見圖1）占有重要地位，接下來將就微移植相關機制中的免疫機制著重闡述。
? ? ? ? MST抗白血病作用可能與以下免疫機制相關：a. 供者細胞或腫瘤殺傷特異性細胞如T細胞、NK細胞介導的直接細胞毒性作用；b. 供者CD4+T細胞、CD8+T細胞協(xié)同抗腫瘤作用；c. 多種免疫細胞協(xié)同作用誘導產(chǎn)生多種細胞因子，產(chǎn)生受者抗白血?。℅VL）效應
圖1 微移植抗白血病效應免疫機制
2.1 微嵌合體在MST中的免疫作用
? ? ? ? 微嵌合體是指具有遺傳差異的兩個個體之間，其中某個體的微量細胞或DNA成分在另一個體內存在的狀態(tài)。研究表明，微嵌合體具有免疫監(jiān)視惡性細胞的功能，具有一定的抗腫瘤效應[15]。人體器官移植與微嵌合體有關，即在受者的不同器官中檢測到供體細胞[16]。接受微移植的患者體內并未發(fā)現(xiàn)長期的供者細胞植入，但檢測到短暫或持續(xù)的供者微嵌合（植入水平低于臨床標準），因此不產(chǎn)生GVHD，但仍可檢測到GVL效應[8,12]。微嵌合體的持續(xù)時間從幾天到34個月不等，供者微嵌合體在移植后第2天出現(xiàn)，在移植后第7~14天達到高峰，最長持續(xù)時間為1020 d[12]。Sun等[17]發(fā)現(xiàn)微移植后在造血恢復的同時短時間內可檢測到微嵌合體，提示微嵌合體可能加速造血恢復。微移植后產(chǎn)生的微嵌合體屬于醫(yī)源性微嵌合體，但微嵌合體在微移植中的功能作用機制尚未完全研究清楚，推測其具有一定的GVL效應且不產(chǎn)生GVHD。
? ? ? ? Kliman等[18]開發(fā)了一種高度敏感的微滴數(shù)字PCR檢測方法，可在臨床用于精確定量嵌合體，包括檢測限為0.008%和定量限為0.023%的微嵌合體，具有靈敏度高、重復性好等優(yōu)點，是一種理想的監(jiān)測手段。此外，其他如二代基因測序及單細胞測序等為微嵌合體的檢測提供了更為靈敏的檢測方法，有助于微嵌合體的進一步研究[19]。
2.2 抗白血病免疫效應
? ? ? ? 研究發(fā)現(xiàn)，輸注高劑量供者CD3+T細胞（≥1.1×108/kg）患者的6年LFS和OS分別為76.4%和82.1%，顯著高于輸注低劑量供者CD3+T細胞（＜1.1×108/kg）患者的6年LFS和OS（分別為49.5%和55.3%）[12]。這表明輸注供者CD3+T細胞的劑量與存活率呈正相關，意味著輸注供者T細胞在MST治療中具有重要作用。這項研究還顯示，39例HLA-A*02∶01抗原陽性患者中有33例WT1+CD8+T細胞顯著增加（從0.2%增加到4.56%），提示產(chǎn)生了GVL和（或）受著抗白血病效應（RVL）效應。Wang等[20]通過建立小鼠白血病微移植模型，研究CD4+T細胞和CD8+T細胞對IFN-γ和IL-4釋放的影響，結果表明IFN-γ在微移植小鼠抗白血病反應中起關鍵作用，CD4+T細胞計數(shù)與療效呈正相關（r=0.722）。此外，觀察到CD4+T細胞協(xié)同CD8+T細胞釋放大量IFN-γ。提示T細胞協(xié)同釋放IFN-γ是微移植治療產(chǎn)生抗白血病免疫效應的重要環(huán)節(jié)。該實驗還顯示，IL-2對MST的抗白血病效應有進一步的增強作用。多項研究表明，供者及受者T細胞在MST發(fā)揮抗白血病免疫效應中發(fā)揮著重要作用。
? ? ? ? Hu等[21]對131例完全緩解后低危和標危AML患者行MST治療后NK細胞表面殺傷細胞免疫球蛋白樣受體（KIR）和供受者間配體錯配情況進行研究，結果顯示，不同KIR配體的受者中位LFS顯著高于相同KIR配體的受者。證實MST增強供者與受者NK細胞的效應，促進抑制性KIR活化，觸發(fā)了NK細胞殺傷功能。不同KIR配體的受者的中位LFS顯著高于相同KIR配體的受者。表明NK細胞的殺傷作用在MST抗白血病效應中至關重要。
? ? ? ? 我們的研究也發(fā)現(xiàn)，接受MST治療的AML患者的NK細胞、總B細胞、Treg等細胞比例與接受傳統(tǒng)化療的患者之間具有顯著差異，且經(jīng)MST治療的患者和未接受MST患者之間的總T細胞、CD4+T細胞、Treg、IL-17A、IFN-γ、IL-2的變化具有明顯差異，證實MST的抗白血病效應中免疫細胞及細胞因子起著重要作用。我們的研究還顯示，在療效更優(yōu)的優(yōu)化預處理方案中，患者的免疫指標顯著改善，其中CD4+T細胞、NK細胞、Treg以及12項細胞因子在MST中發(fā)揮重要作用，具體免疫機制正在進行深入研究。
2.3 血液學恢復與免疫重建
? ? ? ? 雖然MST治療后造血功能恢復的機制尚不明確，但艾輝勝教授團隊研究發(fā)現(xiàn)，在MST小鼠模型中觀察到受體來源的linckit+sca1+細胞亞群從MST治療后第1天的0.15%增加到第10天的1.9%，認為lin-ckit+sca1+細胞亞群增殖與造血恢復有關[9]。血液學造血恢復發(fā)生在供者微嵌合體的形成，表明微嵌合體和造血恢復之間的緊密關系。微嵌合體分泌的細胞因子可以在受者體內檢測到，并在宿主體內發(fā)揮一定的功能。因此，供者細胞分泌的細胞因子可能具有加速造血恢復的作用。
? ? ? ? Hu等[22]檢測并分析T細胞的免疫功能和T細胞受體（TCR）文庫。通過采用二代測序方法進行T細胞受體譜分析，結果顯示，MST組總T細胞比例、γ/δT細胞、CD4+和CD8+T細胞水平高于單純化療組。MST治療后半年和1年時，患者TCR呈多克隆性表達，表達相對均勻，提示免疫功能恢復較快，患者免疫功能的恢復或許與MST抗白血病免疫效應有關，并促進造血恢復。這些結果提示MST造血功能和免疫功能恢復緊密相關。
? ? ? ? MST作為一種創(chuàng)新的移植和細胞治療模式為AML患者的治療提供了新方案，尤其是老年或不適宜于經(jīng)典移植的AML患者，其較好的療效及較少的副反應已被證實。微移植治療AML的免疫機制涉及多個方面，包括GVL效應、免疫重建、GVHD的調控以及免疫微環(huán)境的改善。這些機制共同作用，使微移植成為治療AML的有效方法之一。微移植有望為AML乃至其他血液腫瘤患者提供更多的治療機會。未來的研究需要進一步揭示微移植的具體免疫機制，并探索更有效的方法來提高治療效果和患者的生存質量。
參考文獻（略）
病者愈 健者久 醫(yī)者簡
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專題筆談·造血干細胞微移植 | 微移植的前世和今生
發(fā)布時間：2024-07-05? I? ?作者：中國實用內科雜志
? ? ? ? 造血干細胞微移植作為一種新的治療手段，在惡性血液病特別是老年急性髓系白血?。ˋML）的治療中發(fā)揮日益重要的作用。本文闡述微移植誕生的背景、提出的理念及植入模式，結合微移植研究現(xiàn)狀，總結并期待微移植技術在惡性血液病、實體腫瘤及感染性疾病等領域發(fā)揮更大的作用。
? ? ? ? 科技創(chuàng)新是推動人類發(fā)展進步的原動力。作為人類最重要的醫(yī)學壯舉之一，造血干細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）無疑是幾十年來極具創(chuàng)新性的治療方法之一。從1968年第1例HSCT至今，HSCT挽救了無數(shù)的白血病、惡性腫瘤及其它疾病患者，也為醫(yī)學科學的發(fā)展提供了巨大的推動力。但是，事物都有二重性，HSCT在發(fā)揮其卓越療效的同時，也存在著移植本身的嚴重感染、免疫恢復緩慢等毒副反應問題，尤其預處理的毒性、移植物抗宿主病（graft-versus-host disease，GVHD）、移植后疾病復發(fā)及供體選擇等更是嚴重限制了HSCT的廣泛應用和發(fā)展[1-2]。
? ? ? ? 為了減輕HSCT的毒性，20世紀90年代以后，非清髓移植（nonmyeloablative stem cell transplantation，NSCT）或減低強度預處理的移植（reduced intensity conditioning transplantation，RICT）應運而生。RICT或NSCT通過減少細胞毒預處理強度但加強對受者的免疫抑制處理，直接或經(jīng)過供受者混合嵌合體（mixed chimerism，MC）而轉為完全供體型嵌合體（full donor chimerism，F(xiàn)DC），誘導產(chǎn)生較強的移植物抗白血?。╣raft versus leukemia，GVL）效應[3-4]。RICT或NSCT等減少了預處理的毒性及部分降低了GVHD，而且臨床療效較好，但是，RICT仍然伴隨著預處理的毒性，而且仍有較嚴重的GVHD。
? ? ? ? 此外，包括RICT在內的HSCT對60歲以上老年患者仍然面臨較大挑戰(zhàn)。因此，尋求新的更加安全有效及能夠更廣泛應用的細胞移植技術對臨床和患者都是非常必須的。
? ? ? ? 大量的文獻已經(jīng)證明供者淋巴細胞輸注（donor lymphocyte infusion，DLI）可誘導產(chǎn)生較強的GVL效應，清除白血病細胞及微小殘留病，并可使移植后復發(fā)的白血病再緩解，現(xiàn)已被廣泛應用于移植后白血病復發(fā)或供體移植排斥。但是，DLI約有30%~50％的患者發(fā)生GVHD及20%~30%的患者發(fā)生造血抑制[5-6]。
? ? ? ? 與DLI不同，粒細胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）動員的人類白細胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）不全相合外周造血干細胞輸注（G-CSF-mobilized peripheral blood stem cell infusion，G-PBSCI或G-CSF-mobilized donor lymphocyte infusion，G-DLI）除含有大量的供體淋巴細胞外，還含有一定數(shù)量的CD34＋細胞和NK細胞等，并可使Th1細胞減少而Th2細胞增多，明顯降低了GVHD的風險；同時，供者CD8+和CD4+細胞與受者抗原遞呈細胞（antigen presenting cell，APC）表面上的抗原肽（MHC-Ⅰ及Ⅱ分子復合體）相互作用，激活及誘導產(chǎn)生GVL和受者抗腫瘤（recipient versus tumor，RVT）效應；此外，G-DLI還具有與G-CSF協(xié)同作用縮短化療后的骨髓抑制時間，加快三系血細胞的快速恢復等[7-8]。
? ? ? ? 除了NSCT或RICT以及G-DLI的發(fā)展外，我們在臨床上也發(fā)現(xiàn)，經(jīng)典的HSCT后如果發(fā)生移植排斥或FDC丟失，雖然絕大多數(shù)患者都會發(fā)生白血病復發(fā)，但也有極少數(shù)患者移植排斥后，其白血病并未復發(fā)而且存活狀況良好。我們給此類患者做供者嵌合體檢測，發(fā)現(xiàn)患者體內仍可檢測到少量或微量的供體細胞存在，提示這些少量或微量的供體細胞有可能發(fā)揮重要的抗白血病作用。
? ? ? ? 因此，無論是NSCT（RICT）還是G-DLI，他們都為微移植的誕生提供了重要基礎。而且，微移植實際上是在大移植、小移植之后醞釀已久的、必然要出現(xiàn)的一場移植變革。我們中心作為中國NSCT臨床協(xié)作組的組長單位，在NSCT和G-DLI的研究上積累了大量的臨床實踐和成功的經(jīng)驗。從2003年開始，我們借鑒國內外移植、化療及免疫治療的經(jīng)驗，在大量前期實驗研究的基礎上，在國內外原創(chuàng)性提出并成功開展了微移植治療白血病、惡性腫瘤及其他疾病的新思路、新概念和新理念。
? ? ? ? 回顧HSCT的發(fā)展歷史，從最初的骨髓細胞輸注到經(jīng)典的清髓和非清髓移植，從HLA全相合移植到單倍體和非血緣移植，大量的血液病學、移植、免疫學及藥學專家為全球的移植免疫和細胞治療的發(fā)展做出了卓越的貢獻。微移植也只是在既往的細胞輸注、清髓移植及非清髓移植基礎上的某種自然延伸和發(fā)展。
? ? ? ? 與經(jīng)典移植不同，微移植的預處理只強調最大限度地殺滅白血病和腫瘤細胞，但不要求對受者進行免疫清除；此外，微移植強調供體細胞的微量植入（供體細胞<1%~5%），但不期望形成完全或混合供體細胞植入。更重要的是，微移植雖連續(xù)輸注了較大量的、HLA不相合的G-CSF動員后的外周血造血干細胞，而且并不進行任何GVHD預防，但卻基本上避免了臨床GVHD和間質性肺炎等嚴重并發(fā)癥。因此，微移植不但大大提高了移植的安全性，改善了患者的存活質量，而且更加簡便易行，安全可靠[9-12]。美國Anderson腫瘤中心Mattiuzzi和Lichtiger教授在Blood撰文稱：該研究為老年白血病提供了新的安全有效治療，也為白血病和腫瘤的免疫治療提供了新思路。英國皇家醫(yī)院Mackinnon和Chakraverty教授在Blood發(fā)表評述稱：該研究是在最困難的領域取得的重要研究進展，北京研究團隊有望找到一個治愈白血病的新的途徑[13]。微移植主要體現(xiàn)了4個方面的理念更新發(fā)展。
2.1 微移植改變了經(jīng)典移植的預處理理念和植入模式
? ? ? ? 眾所周知，20世紀60年代美國Thomas教授提出的經(jīng)典清髓移植，主張采用致死性或亞致死性放化療和大劑量環(huán)磷酰胺等進行致死性清髓預處理，以徹底清除受者的骨髓和免疫系統(tǒng)以形成供體細胞的完全、穩(wěn)定的植入。20世紀90年代末期，以色列Slavin教授和美國Storb教授等提出的非清髓移植或低強度預處理移植都強調盡可能徹底清除受者免疫功能但減少細胞毒治療強度，并形成供體細胞的完全植入（或經(jīng)混合植入轉為完全植入）。與經(jīng)典的清髓和非清髓移植不同，微移植的預處理不去除受者的免疫功能，也不應用氟達拉濱、全身照射等免疫抑制劑治療，僅要求形成微量的供體細胞植入（供體細胞<1%~5%）。此是對經(jīng)典清髓移植和非清髓移植的致死性放化療及徹底清除受者免疫功能之預處理和植入理念及模式的更新和發(fā)展。這種微移植預處理和植入新模式已被美國Nelson Chao和Preet Chaudhary教授等國內外專家研究證實。
2.2 微移植改變了傳統(tǒng)移植的抗腫瘤效應觀念
? ? ? ? GVL效應是經(jīng)典移植降低白血病復發(fā)及改善療效的主要手段。與經(jīng)典的清髓移植和非清髓移植不同，微移植除可誘導GVL效應外，還可以誘導產(chǎn)生受者抗白血?。╮ecipient versus leukemia，RVL）效應，降低白血病復發(fā)率，此在既往經(jīng)典移植中尚未見報告，為提高白血病的療效提供了新途徑和新手段。
2.3 微移植成功實現(xiàn)臨床分離GVHD和GVL/T
? ? ? ? 分離GVHD和GVL/T是移植和免疫治療的理想模式，也是久攻不破的世界難題。GVHD是經(jīng)典清髓移植和非清髓移植最主要的致死性并發(fā)癥，文獻報告，HLA相合及半相合移植重度GVHD的發(fā)生率分別高達15%~25%和30%~50%。然而，微移植輸注了大量的HLA不相合供者細胞，誘導了GVL/T和RVL/T效應，而且未做GVHD預防，但卻避免了臨床GVHD，真正實現(xiàn)了臨床上GVL/T與GVHD的分離。重要的是，這些結果也已被我國及美歐等多中心的臨床研究證實[14-18]。哈佛醫(yī)學院Spitzer教授在Journal of Clinical Oncology同期發(fā)表評述文章稱：微移植是分離GVT效應和GVHD的新模板[14]。
2.4 完全跨越HLA配型屏障，真正實現(xiàn)人人有供體HLA
? ? ? ? 相合的供體來源問題是經(jīng)典移植的主要受限因素之一，HLA相合移植并發(fā)癥較輕，但HLA相合供體較難找到，單倍體移植和非血緣移植雖然部分解決了供體來源問題，但仍然局限于HLA半相合或血緣相關、HLA相合或基本相合的供體。因此，如何真正完全徹底地解決移植的供體來源是限制移植進一步發(fā)展的另一個瓶頸因素。微移植利用其可以有效避免臨床GVHD的優(yōu)點，在動物實驗和臨床治療中完全跨越了HLA的配型限制，最大限度地擴大了供體來源。最近，Hu等[19]報告了微移植治療121例16~65歲的AML患者，結果顯示，非血緣相關HLA供體接受微移植治療后，在總體人群以及低危和標危組患者中的無病存活率及總存活率均顯著高于血緣相關供體的患者，差異有統(tǒng)計學意義。
? ? ? ? 而且，兩組的毒副反應沒有明顯區(qū)別，且均未見臨床GVHD。這些結果說明，微移植不但可用于血緣相關、HLA不相合的供者，也可用于血緣不相關、HLA完全不相合的供體，并且其抗白血病療效可能更好，這就實現(xiàn)了對供受者HLA配型限制的完全突破，真正做到人人有供體。
3.1 臨床療效
? ? ? ? 自從2011年第1篇微移植治療老年AML的文章在Blood雜志發(fā)表以來，國內外已經(jīng)發(fā)表了大量微移植的臨床文章，其病種主要涉及老年AML以及中青年AML和急性淋巴細胞白血?。╝cute lymphoblastic leukemia，ALL）、骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome，MDS）、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤、實體腫瘤和艾滋病等[12]。包括中國、美國及歐洲多中心的研究結果均顯示，微移植組可以顯著提高白血病的完全緩解率、無病存活及總存活期并可加速三系血細胞的恢復及減少嚴重感染。2018年JAMA Oncology雜志發(fā)表了由本中心牽頭、來自中、美、歐等國際微移植興趣研究組內12個中心有關微移植治療初治老年AML的臨床結果，總體完全緩解（complete remission，CR）率在74.6%，60~85歲不同年齡組之間的CR率沒有顯著差異；與僅接受1個療程或不接受治療的患者相比，接受2~3個療程緩解后治療的患者2年總生存（overall survival，OS）明顯更高，復發(fā)率更低，其中急性GVHD發(fā)生率1.1%[11]。
? ? ? ? 這些結果表明，75~85歲之間的患者也可受益于微移植治療。微移植在中青年AML及其他類型惡性血液病中的治療效果也很好，尤其是它顯著提高了低危組和標危組中青年AML的總存活及無病存活期。目前，微移植在世界各地均有很好的重復應用。包括美歐等大中心或小組都進行了不同規(guī)模的微移植臨床研究及注冊了微移植臨床試驗并取得了很好的臨床效果（詳見微移植臨床應用）。除老年和中青年AML外，微移植也顯著提高了MDS和骨髓瘤、淋巴瘤以及惡性腫瘤（肝癌、肺癌、腸癌、腎癌和前列腺癌等）的療效；此外，微移植在艾滋病和抗感染等的治療上也展現(xiàn)了良好的效果，值得引起特別的關注和推廣應用[20]。
3.2 微移植的機制
? ? ? ? 與經(jīng)典的HSCT通過形成FDC而誘導產(chǎn)生GVL效應而發(fā)揮較強的抗白血病和抗腫瘤作用不同，微移植通過形成微量嵌合體而誘導產(chǎn)生GVL和RVL效應。雖然曾有個別作者對微移植是否能形成MC存有疑問，但是，包括臨床患者和動物實驗的大量結果都證明，微移植的確可以形成微嵌合體，而且微嵌合體的持續(xù)時間從幾天到幾年不等。
? ? ? ? 我們中心以及國際微移植興趣研究組多中心的研究報告均顯示，微移植后30.8%~86.9%的病例可以檢測到明確的微嵌合體，微移植后7~14 d供體比例最高，持續(xù)時間為2~1020 d不等[10-11]。Xu等[20]也報告，微移植治療CD4+細胞嚴重缺乏的艾滋病患者，供體微嵌合持續(xù)時間1~43 d，其中7 d內最高。微嵌合體的存在為微移植提供了重要物質基礎并且可以誘導產(chǎn)生抗白血病效應。我們用五聚體檢測微移植治療后的AML患者，其中84.6%（33/39例）患者中可檢測出HLA-A*0201+WT1+CD8+T細胞，比例在0.2%~4.56%，其中3例僅供者為HLA-A*0201來源，提示為GVL效應；6例僅受者為HLA-A*0201來源，提示為RVL效應；另外24例的供、受體均為HLA-A*0201來源，提示為GVL和（或）RVL效應。微移植后具有GVL/RVL的患者較無WT1+CD8+T細胞升高的患者LFS和OS明顯改善（65.7%比33.3%，70.1%比50%）[10]。
? ? ? ? 此外，有研究報道微移植后包括IL-2、IL-6、IL-10、IFN-γ等細胞因子出現(xiàn)顯著升高[21]。我們的動物實驗也顯示，微移植除可導致細胞因子升高外，也可以誘導受者來源的lin-ckit+sca-1+細胞的增殖，此與臨床上微移植治療后三系造血細胞的快速恢復是一致的。這些結果提示，微移植不但可以誘導GVL/RVL效應，提高白血病治療效果，而且可以加速三系血細胞的恢復，顯著降低治療相關的并發(fā)癥。
? ? ? ? 目前，包括單細胞轉錄組測序等新的高通量測序技術用于微移植機制的相關研究正在進行中，相信這些具有更高準確性和特異性的技術將對進一步揭示微移植后單個細胞的基因表達狀態(tài)和細胞間的異質性，以及更精確地研究免疫細胞亞群分布、功能變化以及其中的關鍵調控因子發(fā)揮更重要的作用。
? ? ? ? 人類歷史的發(fā)展是螺旋形的，科學的發(fā)展有時也是螺旋形的，造血干細胞移植也不例外?；仡橦SCT的歷史，其從大移植、小移植到微移植的發(fā)展歷程實際上與整個大科學甚至哲學理念的發(fā)展軌跡是一致的。但應注意，此種螺旋形發(fā)展并不是簡單的原形回歸或簡單的歷史重復。微移植的免疫不清除也完全不同于50年前的單純骨髓輸注。微移植是在既往經(jīng)典HSCT基礎上，將移植與細胞免疫治療和化療有機結合的混合體，它一方面用化療殺滅腫瘤和白血病細胞，另一方面通過輸注健康的供體細胞誘發(fā)GVL/T效應清除殘留的白血病或腫瘤細胞，構成了新的化療和免疫治療的體系。此也隱隱然與道家的和諧哲學等有某種相合之處。
? ? ? ? 目前，微移植技術團隊標準及老年AML國際專家共識已發(fā)表，應進一步推動微移植在惡性血液病、實體腫瘤及感染性疾病等領域的規(guī)范化應用；微移植與其它細胞治療及新型免疫靶向治療的聯(lián)合應用，將有可能進一步縮短攻克白血病和腫瘤的路途。此外，微移植保留了受者免疫功能，但可以誘導GVL/RVL效應并促進受者造血恢復，這在理念和觀念上與經(jīng)典的HSCT并不相同。因此，除更進一步研究其相關機制外，此種新的免疫耐受理念是否有可能引發(fā)更新型的HSCT模式和理念的更新甚至革命也是非常值得關注和期待的。
參考文獻（略）
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公司新聞
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艾說新解-豬心移植后續(xù)
發(fā)布時間：2024-07-02? I? ?作者：因諾偉
? ? ? ? 美國馬里蘭大學醫(yī)學院Muhammad M Mohiuddin教授團隊于2023年6月在柳葉刀發(fā)表了關于首例基因修飾豬心移植患者的病例分析文章《Graft dysfunction in compassionate use of genetically engineered pig-to-human cardiac xenotransplantation: a case report》。詳細病例曾于2022年6月在新英格蘭發(fā)表文章（N Engl J Med2022;387:35-44）。
? ? ? ? 艾教授團隊對死亡原因分析持有不同見解，故致信編輯部《Possible causes of graft dysfunction in cardiac xenotransplantation》。經(jīng)過編輯部和作者近一年的討論和分析，這篇letter和原文作者的reply于2024年6月15日在柳葉刀發(fā)表。
? ? ? ? 復制文末鏈接閱讀原文
病例回顧
? ? ? ? 患者是一位57歲終末期心力衰竭患者，于2022年1月接受了基因修飾豬心臟異種移植，移植后超聲心動圖顯示移植物功能良好，能夠維持心血管和其他器官系統(tǒng)功能。但是患者于術后第47天發(fā)生舒張性心力衰竭，并于術后60天死亡。為了確定異種移植物出現(xiàn)功能障礙的原因，馬里蘭移植團隊對患者的臨床監(jiān)測指標、免疫學、組織病理學等進行了研究。發(fā)現(xiàn)術后第50天的心臟內膜活檢顯示毛細血管損傷和補體沉積。檢測到增加的抗豬異種抗體，主要為IgG。認為雖然移植后避免了超急性排斥反應，但觀察到可能由抗體介導的排斥反應，靜脈注射免疫球蛋白與供體內皮細胞的結合可能引起免疫激活，以及豬源性巨細胞病毒或豬玫瑰疹病毒（PCMV/PRV）在異種心臟中的復活等，可能是引發(fā)排斥反應的主要原因。
艾說新解
? ? ? ? 艾輝勝教授團隊仔細研讀了這兩篇文章，同意作者的分析，即患者發(fā)生了抗體介導的排斥反應；然而，根據(jù)文中提供的病例信息，也認為患者的免疫排斥實際上在舒張期心衰之前就開始了，可能是在移植后的第38天，而非原文所述的第47天。依據(jù)為：首先，在第38天，患者免疫細胞及細胞因子明顯增加，全局縱向應變值在第40天開始急劇下降，提示已出現(xiàn)免疫排斥反應，且發(fā)生在靜脈注射免疫球蛋白治療之前，補體依賴性細胞毒性試驗為陰性；其次，潛伏的PCMV/PRV再活化也不太可能引發(fā)破壞性的炎癥反應，因為患者組織中的病毒DNA濃度持續(xù)較低且PCMV/PRV轉錄檢測結果為陰性；第三，結合艾教授團隊單倍體移植經(jīng)驗，驟停霉酚酸酯或環(huán)孢霉素后7-21天會發(fā)生嚴重的移植物抗宿主病，因此認為，豬心移植后第20-54天停用霉酚酸酯可能是導致免疫排斥的關鍵原因。最后，艾教授提出超移植有望為如何建立異種器官移植免疫耐受提供解決方案。
小諾感慨
? ? ? ? 科學求索無止境，尊重自信不盲從。
? ? ? ? 我們要為馬里蘭移植團隊的精湛醫(yī)療勇于創(chuàng)新點贊，也為艾教授移植團隊的細心分析敢于直言點贊，更為lancet編輯部的海納百川包容推新點贊！
? ? ? ? 相信“教科書”般的病例分析會有助于臨床醫(yī)生練就一雙“慧眼”，也會推動移植免疫耐受研究的進一步發(fā)展。歡迎加入討論！
? ? ? ? 讓我們拭目以待“超移植”。
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37393920/
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CCTV12《生命線》 揭秘血液學泰斗艾輝勝教授與白血病的較量
發(fā)布時間：2024-08-20? I? ?作者：因諾偉
? ? ? ? 白血病，這一被俗稱為“血癌”的惡性疾病，不分年齡層地侵襲著人們的健康，尤其在老年群體中發(fā)病率更高。其癥狀包括貧血、出血感染等，嚴重時會危及生命。在治療白血病的道路上，骨髓移植一度被視為救命稻草，然而其苛刻的條件和高風險讓許多患者望而卻步。
? ? ? ? 骨髓移植不僅需要HLA半相合或全相合的供體，患者還必須經(jīng)歷大劑量的致死性或亞致死性放化療的預處理。即便移植成功，排斥反應也是一個難以避免的問題。尤其對于70歲以上的老年白血病患者，移植的成功率更是大打折扣。
? ? ? ? 面對這一難題，解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心的血液病醫(yī)學部主任醫(yī)師、博士生導師艾輝勝教授提出了創(chuàng)新的“微移植”理念。艾教授長期從事血液病的臨床和基礎研究，他在2002年首次在國內提出這一理念，并成功將老年白血病患者的兩年存活率從20%提升至66.8%。
? ? ? ? 微移植的誕生不僅改寫了白血病治療的傳統(tǒng)觀念，更為眾多老年白血病患者帶來了新希望。微移植的核心理念是將經(jīng)過特殊處理的健康供者造血干細胞少量多次地輸注給患者，既避免了艱難的配型過程，又減少了對患者自身免疫系統(tǒng)的破壞，從而降低了治療的副作用。
? ? ? ? 艾教授團隊在研究過程中發(fā)現(xiàn)了一種有趣的現(xiàn)象：部分移植失敗的患者并未出現(xiàn)白血病復發(fā)，反而存活狀況良好。他們推測這可能與患者體內殘存的少量供體細胞有關。基于這一發(fā)現(xiàn)，艾教授團隊進行了大量研究，并在動物身上反復驗證，最終取得了成功。
? ? ? ? 然而，微移植的實施并非易事。如何找到合適的劑量，既能保證老年患者能夠承受治療，又能獲得良好的療效，同時降低治療負擔，是微移植亟待解決的重要問題。艾教授團隊通過不懈努力，終于找到了平衡點，為眾多老年患者帶來了新生。
? ? ? ? 2002年，中國人民解放軍307醫(yī)院收治了一名78歲的老年白血病患者。在嘗試了多種治療方法無果后，她果斷選擇了微移植治療。令人驚喜的是，治療后她不僅沒有出現(xiàn)不良反應，反而在一段時間后恢復了正常生活。這一成功案例為艾教授團隊注入了強大的信心。
艾輝勝教授正與病人交談
? ? ? ? 隨著時間的推移，微移植的研究成果逐漸得到了國際認可。2011年，該研究成果在全球頂尖的血液病雜志《Blood》上發(fā)表，標志著中國學者在白血病治療領域的重大突破。盡管面臨著來自四面八方的質疑和挑戰(zhàn)，艾教授團隊始終堅定信念，不斷完善和優(yōu)化微移植技術。
? ? ? ? 如今，微移植已經(jīng)成為白血病乃至惡性血液腫瘤治療的新時代標志。艾輝勝教授表示，作為血液科醫(yī)生，他們始終從臨床需要出發(fā)，提出問題并解決問題。同時，他們堅信科學的力量，勇于打破陳規(guī)陋習，不斷追求創(chuàng)新與發(fā)展。在這場現(xiàn)代醫(yī)學與白血病的較量中，他們將繼續(xù)前行，為更多患者帶來希望與光明。
原視頻鏈接：https://mr.baidu.com/r/1iS8OWmjFKM?f=cp&u=f7551ad29d1be484
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